La serie di Chrono Crusade è ambientata nei cosiddetti "anni ruggenti": sono gli anni del jazz, dell'alcol che scorre liberamente, della mafia che controlla le strade. È rappresentato come un tempo di prosperità, di lussuria e decadenza, e la divisione tra ricchi e poveri cresce ancora di più che alla vigilia della Prima guerra mondiale. Ma è in questi tempi di grandi cambiamenti e sconvolgimenti che l'oscurità dell'animo umano può venire alla superficie. Nel mondo di Chrono Crusade, un'organizzazione fittizia conosciuta con il nome di Ordine di Maddalena (o più specificatamente, i personaggi di Rosette Christopher e Chrono) ha il compito di combattere le minacce dei demoni che appaiono sempre più spesso in America. Durante il corso della storia veniamo a conoscenza dell'oscuro passato di Rosette e Chrono, che sono alla ricerca del fratello scomparso di Rosette, Joshua. Quest'ultimo è stato portato via dal peccatore Aion, un demone che condivide con Chrono una oscura e sanguinosa storia, e che vuole rovesciare il Paradiso e la Terra.
L'anime segue il manga fino alla prima metà, ma poi prende un'altra direzione creando due diversi corsi degli eventi e due differenti finali. La caratterizzazione di alcuni personaggi, inclusi Rosette e Aion, ed i loro ruoli nella storia, sono stati cambiati nell'adattamento del manga. Gran parte della storia è guidata dal passato individuale dei protagonisti e dalle complesse relazioni tra di loro.